En vida desafió el alzhéimer. En la muerte, su cerebro puede mostrar cómo lo hizo

Entregamos a nuestros lectores esta fascinante historia de vida, unida a una investigación médica, que tiene desde Colombia conmocionada a la comunidad científica internacional que estudia el AlzAlzheimer.

Una mujer colombiana con una rara mutación genética hizo su último aporte a la ciencia.

 Aliria Rosa Piedrahita de Villegas tenía una rara mutación genética que casi le había garantizado que desarrollaría la enfermedad de Alzheimer a los 40 años. Pero solo a los 72 años experimentó los primeros síntomas. Su demencia no estaba muy avanzada cuando murió de cáncer el 10 de noviembre, un mes antes de cumplir 78 años, en la casa de su hija que tiene una gran vista de la ciudad.

Los investigadores de neurología de la Universidad de Antioquia en Medellín, dirigidos por el médico Francisco Lopera, analizaron a los miembros de la vasta familia extendida de Piedrahita de Villegas durante más de 30 años, con la esperanza de descubrir los secretos de la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano. En ese tiempo se encontraron con varios valores atípicos, personas cuya enfermedad se desarrolló más tarde de lo esperado, en sus 50 o incluso 60 años. Pero ningún caso era tan notable, desde el punto de vista médico, como el de la mujer que todos conocían como doña Aliria.

En los últimos años, Aliria viajó a Boston, donde investigadores del Hospital General de Massachusetts realizaron estudios de imágenes nucleares de su cerebro como parte de una investigación sobre esta familia colombiana, la más grande del mundo con Alzheimer genético de inicio temprano. En Boston se descubrió que Aliria tenía cantidades excepcionalmente altas de una proteína del alzhéimer, la beta amiloide, sin mucha tau, que es la proteína tóxica que luego se propaga durante la enfermedad. Algo interrumpió el habitual proceso degenerativo, dejando que su funcionamiento diario se conservara de manera relativa.

El año pasado, investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard y la Universidad de Antioquia publicaron el sorprendente hallazgo de que, si bien Aliria portaba la conocida mutación, única en Colombia, que causa el Alzheimer de inicio temprano, también portaba dos copias de otra mutación rara que parece haber frustrado la actividad de la primera. Desde entonces, investigadores de todo el mundo han estado estudiando lo que se conoce como la mutación de Christchurch, una variante del APOE, un gen que puede afectar el riesgo de una persona de desarrollar alzhéimer. Hasta ahora, los fármacos que se centran en la beta amiloide han decepcionado en los ensayos clínicos. Si se puede replicar el efecto protector de la doble mutación de Christchurch de Aliria, se podría abrir una nueva vía para las terapias que se necesitan de manera urgente.

Aliria, una mujer pálida y de huesos delgados, murió de un melanoma metastásico que se detectó en septiembre. Semanas antes de morir, todavía estaba haciendo bromas y recordando la vida en una aldea rural de Angostura, el pueblo de montaña donde nació y se crió como una de ocho hermanos. A principios de la década de 1970, huyó de Angostura y de su marido abusivo, y se mudó con sus dos hijas pequeñas, Magaly y Rocío, a la ciudad. Allí lavó y planchó ropa para sostener a las niñas, y luego sus dos hermanos se les unieron. Como muchas familias recién llegadas de las montañas, se mudaron varias veces por los extensos distritos de las laderas de Medellín, y finalmente se establecieron en el Barrio Pablo Escobar, que fue construido por el narcotraficante como táctica de relaciones públicas en la década de 1980.

Aliria no tenía hábitos muy saludables que pudieran ayudarla a evitar el alzhéimer. No podía resistirse a una buena fiesta, dijeron sus hijas, e incluso en los últimos años le gustaba reunirse cada semana con sus amigas. Su naturaleza dulce y habladora hizo que fuese muy querida por sus vecinos que, el 20 de noviembre, acudieron en masa a una misa en su honor.

Su diagnóstico de melanoma, retrasado por la pandemia del coronavirus, fue un golpe inesperado. Sus hijas recuerdan cómo todos los días barría obsesivamente la entrada de la casa, lo que la exponía al sol.

Aliria se sometió a cuidados paliativos y fue atendida por sus familiares, quienes le pintaban las uñas de los pies, le ponían sus joyas y le maquillaban el rostro, como la elegante Aliria insistió en que lo hicieran hasta el final.

Murió a las 8:30 a. m. de un martes, ataviada con su pijama.

‘Queríamos donar este cerebro’

Los estudios post mortem para aprender cómo funciona la demencia en el cerebro han sido un pilar de la investigación del alzhéimer desde 1906, cuando Alois Alzheimer, un psiquiatra y anatomista cerebral alemán, compartió los hallazgos de una paciente llamada Auguste Deter, una mujer que fue conocida en los círculos científicos como Auguste D.

Cuando Alzheimer conoció a Auguste D., ella era una ama de casa de 51 años profundamente desorientada que no podía decir correctamente lo que estaba comiendo en el almuerzo. Murió a los 55 años, después de una demencia severa y progresiva que ahora se conoce como la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano.

Lo que Alzheimer descubrió en las muestras de tejido del cerebro de Auguste D. distinguió su enfermedad de otras demencias que había estudiado. Estructuras microscópicas en forma de semillas impregnaron su cerebro encogido, junto con extraños enredos que marcaban dónde habían muerto las neuronas. Más tarde, estos se conocieron como placas amiloides y ovillos tau, características clave de la enfermedad de Alzheimer.

Lopera, jefe del grupo de investigación en neurociencia de la Universidad de Antioquia en Medellín, llamó a Aliria como “la Auguste D. de nuestro tiempo”, y señaló que así como el cerebro de Auguste D. ayudó a dilucidar cómo se producía el daño en la aparición temprana de la enfermedad de Alzheimer, el de Aliria podría mostrar cómo se puede detener ese daño.

Como la mayoría de las familias involucradas con el grupo de investigación de Lopera, que han vivido con Alzheimer de inicio temprano durante incontables generaciones y esperan con ansias por un gran avance, los hijos de Aliria —dos hijas y dos hijos—, habían acordado donar el cerebro de su madre para que fuese estudiado. La Universidad de Antioquia ahora tiene unos 400 cerebros, la mayoría de personas que han muerto con Alzheimer genético de inicio temprano.

Nadie esperaba tener este cerebro tan pronto, y Aliria probablemente habría vivido mucho más si no fuera por el cáncer. La hija de Aliria, Rocío Villegas Piedrahita, dijo que su madre sabía que su cerebro sería donado a la ciencia, “y le parecía bien. Incluso bromeamos diciendo que era el ‘cerebro de oro’”.

Villegas Piedrahita dijo que le parecía que los estudios del alzhéimer, especialmente la investigación de medicamentos, se habían estancado. “La muerte de mi mamá, por muy triste que sea para nosotros, puede haber abierto muchas puertas”, dijo. Su hermana mayor, Magaly Villegas Piedrahita, estuvo de acuerdo: “No somos egoístas. Queríamos donar este cerebro. Solo esperamos que los estudios puedan avanzar”.

‘Es un momento histórico’

El banco de cerebros de la Universidad de Antioquia cuenta con una facultad de medicina, residentes y estudiantes, que se comunican por mensajes de WhatsApp y deben estar listos para actuar ante la noticia de una muerte. El tejido cerebral se deteriora rápidamente y las muestras deben fijarse en conservante o congelarse en pocas horas para que sean útiles.

En la mañana del 10 de noviembre, Andrés Villegas, director del banco de cerebros, compartió solemnemente la noticia de la muerte de Aliria con sus colegas. “Es un momento histórico”, escribió. El equipo no había trabajado con un cerebro tan singular, y Villegas no sabía si otros investigadores ya lo habían hecho. Pero Villegas dijo que también estaba entristecido. En el grupo de investigación, muchos consideraban a Aliria como una amiga, y su muerte por cáncer había sido dolorosa y prematura.

Mientras tanto, su colega David Aguillon tomó un taxi para darle el pésame a la familia de Aliria y recibir sus documentos de consentimiento final. Aguillon había cuidado a Aliria en los últimos años y la acompañó en sus visitas de estudio a Boston. Durante su último viaje, en abril de 2019, cuando Aliria aún se estaba recuperando de una cirugía de rodilla, la había paseado por toda la ciudad fría y lluviosa en una silla de ruedas, un recuerdo que ella apreció por el resto de su vida.

Mientras eperaban a que llegara el cuerpo de Aliria, Villegas y el personal se enviaron mensajes con el fin de tener listos los preparativos: revisaron los congeladores, los guantes estériles, el yodo, el medio de cultivo celular y los conservantes de tejidos. A menudo, el banco de cerebros envía muestras de tejidos a sus colaboradores en el extranjero por lo que, en unos días, se estudiarán muestras del cerebro de Aliria en Alemania y California, así como en Medellín.

Cada donación de cerebro no comienza en la morgue de un hospital, sino en una funeraria grande y bien equipada. Eso permite que los investigadores puedan extraer el cerebro y llevarlo rápidamente a su laboratorio de disección, ubicado a una cuadra de distancia, después de lo cual la familia puede proceder con el funeral o la cremación.

La autopsia de Aliria comenzó a las 11:30 a. m., tres horas después de su muerte. Aguillon y la bióloga Johana Gómez, miembros principales del equipo de Villegas, vestían overoles de plástico, máscaras y protectores faciales, precauciones que la pandemia hizo necesarias, mientras Carlos Rueda, un estudiante de medicina, tomaba notas.

El equipo extrajo el cerebro con relativa facilidad, aunque el proceso siempre es intrincado porque el tejido conectivo debe cortarse con cuidado. Luego, Villegas extrajo de lo más profundo del cráneo la glándula pituitaria y la membrana olfativa, estructuras de interés para los investigadores del alzhéimer. El grupo tomó muestras de piel, tumores y órganos vitales, antes de dejar los restos de su famosa paciente, en quien se han depositado tantas esperanzas de investigación, para que fuesen incinerados.

En cuestión de minutos, el grupo se volvió a reunir en el laboratorio de disección del banco de cerebros, una habitación no más grande que un vestidor, ubicada una calle abajo. Era casi la una de la tarde y Aguillon colocó el cerebro de Aliria en una balanza. Pesaba 894 gramos, poco menos de dos libras, considerablemente menos que un cerebro sano. Rueda comenzó a fotografiarlo en una plataforma giratoria para crear una imagen tridimensional, mientras Villegas narraba y Aguillon escribía.

Villegas notó que el cerebro se había atrofiado de una manera que parecía típica de una paciente de alzhéimer y que encontró pocas evidencias del cáncer, aunque estaba presente en muchos otros órganos. El bajo peso del cerebro le pareció curioso a Villegas, dado que los síntomas de Aliria aún no estaban tan avanzados. En los meses previos a su muerte, aún reconocía a su familia y amigos, todavía cocinaba sus propias comidas y se bañaba, y no tenía problemas para recordar palabras como “neurociencia” y “coronavirus”.

Pero los hallazgos verdaderamente importantes en el cerebro de un paciente que sufrió de alzhéimer son moleculares y microscópicos. Utilizando un cuchillo de salmón largo y de punta roma, Villegas se puso a trabajar disecando el órgano para crear muestras de tejido. La sección de los tejidos, que implica técnicas que no son muy distintas a las utilizadas hace más de un siglo por Alois Alzheimer, tendrá mucho que decir sobre cómo la enfermedad de Aliria se diferenciaba de otros casos similares; ese procedimiento será realizado por Villegas y sus colegas en Medellín. Mientras tanto, los colaboradores del equipo en el extranjero tenían una larga lista de solicitudes y el tiempo se agotaba.

En la pared había un elaborado mapa del cerebro que indicaba las regiones más deseables para la secuenciación de ARN unicelular y la microscopía electrónica. Villegas lo consultaba cada pocos minutos, inclinándose y entrecerrando los ojos. Necesitaba una muestra del surco frontal superior, pero ¿de qué tamaño? Y una circunvolución orbitaria anterior.

A las 3:30 p. m., siete horas después del fallecimiento de Aliria, el equipo de Medellín todavía estaba recolectando muestras. Tenían un gran reto por delante: tratar de satisfacer las necesidades de sus colaboradores sin demorar tanto como para comprometer la calidad de los tejidos. “Estamos bajo órdenes de emergencia”, dijo Villegas; los mensajeros llegarían al día siguiente.

Una historia para contar

Una de las cosas que distinguen el caso de Aliria es que los investigadores tendrán información genética, imágenes clínicas y una autopsia para trabajar: un caso único, pero con un conjunto completo de datos.

En el Centro Médico Universitario de Hamburgo-Eppendorf en Alemania, Diego Sepulveda-Falla, un investigador de neuropatología que ha trabajado con el grupo de Medellín durante años, esperaba una docena de muestras del cerebro de Aliria. La clave era una pieza congelada de la corteza entorrinal, una estructura del tamaño de un meñique que regula la memoria y la percepción del tiempo y la primera región del cerebro desde la que comienza a extenderse la tau. Sepulveda-Falla dijo que utilizará la secuenciación de ARN unicelular y el aprendizaje automático para comparar muestras del cerebro de Aliria con las de más de 125 colombianos que murieron con la misma mutación que causa el alzhéimer.

En Santa Bárbara, California, el biólogo celular Ken Kosik, y su equipo, que recientemente obtuvieron una subvención de los Institutos Nacionales de Salud para estudiar tejido del banco de cerebros de Medellín, esperaban más muestras. En algunas, realizarían una secuenciación de ARN unicelular que puede revelar cómo se expresan genes específicos en las células cerebrales.
Kosik y sus colegas descubrieron recientemente el receptor químico involucrado en la propagación de tau de una célula a otra, un receptor que antes se descubrió que interactúa con el gen APOE, que afecta el riesgo de sufrir alzhéimer. Los resultados de la secuenciación podrían determinar cómo una de las dos raras mutaciones de Aliria puede haber actuado contra la otra.

Ni Kosik ni Sepulveda-Falla ofrecieron una hipótesis sobre este cerebro o lo que podrían encontrar. Pero estudiarlo es una cuestión de responsabilidad científica.

“Ella era una paciente muy importante; su historia fue noticia en todo el mundo”, dijo Kosik. “Aprendimos mucho de ella y, ahora que ha muerto, debemos asegurarnos de estudiar su caso atentamente”.

¿Por qué a ella no le dio alzhéimer? La respuesta podría ser clave para combatir la enfermedad

El cerebro de la mujer estaba repleto del sello distintivo por excelencia del alzhéimer: placas de proteína amiloide.

 “Son los niveles más altos de placas amiloides que hayamos visto hasta el momento”, comentó Quiroz, quien agregó que el exceso de la proteína tal vez se haya acumulado porque la mujer ha vivido con la mutación que causa el alzhéimer durante mucho más tiempo que otros familiares.

ImageYakeel Quiroz, directora del laboratorio de neuroimagenología de demencia hereditaria en el Hospital General de Massachusetts, evaluó a la colombiana.

Yakeel Quiroz, directora del laboratorio de neuroimagenología de demencia hereditaria en el Hospital General de Massachusetts, evaluó a la colombiana.

No obstante, la mujer manifestaba pocos de los otros síntomas neurológicos de la enfermedad: contaba con poca cantidad de una proteína llamada tau —la cual forma marañas en los cerebros con alzhéimer— y poca neurodegeneración o atrofia cerebral.

“Su cerebro funcionaba muy bien”, mencionó Quiroz, quien, al igual que Reiman, es una de las autoras sénior del estudio. “En comparación con las personas que tienen 40 o 50 años, en realidad ella está mejor”.

Quiroz afirmó que la mujer, quien había criado a cuatro hijos, solo tenía un año de educación formal y apenas podía leer o escribir, así que era poco probable que su protección cognitiva proviniera de la estimulación educativa.

“Tiene un secreto en su biología”, dijo Lopera. “Este caso es una gran ventana para descubrir nuevos enfoques”.

Quiroz consultó con Joseph Arboleda Velásquez, quien, como ella, es profesor adjunto de la Escuela de Medicina de Harvard (también es el esposo de Quiroz). Arboleda Velásquez, biólogo celular del hospital Massachusetts Eye and Ear, llevó a cabo una prueba exhaustiva y una secuenciación genética, que determinó que la mujer tiene una mutación extremadamente rara en un gen llamado APOE.

El APOE es importante en el alzhéimer que le da a la población general. Tiene tres variantes. Una, el APOE4, aumenta de manera considerable el riesgo y está presente en el 40 por ciento de la gente con esta enfermedad.

La mujer colombiana tiene dos copias de APOE3, la variante con la que nace la mayoría de la gente, pero ambas copias tienen una mutación llamada Christchurch (por la ciudad neozelandesa donde fue descubierta). La mutación Christchurch es sumamente rara, pero, hace varios años, Rebecca, tecnóloga e hija de Remain, ayudó a determinar que un puñado de familiares colombianos tiene esa mutación en uno de sus genes APOE. Ellos desarrollaron el alzhéimer de la misma manera temprana que era típica en sus familiares.

“El hecho de que ella tenga dos copias y no una sola fue determinante”, comentó Arboleda Velásquez.

Guojun Bu, quien estudia el APOE, señaló que, aunque los hallazgos involucran un solo caso y se necesita más investigación, las consecuencias podrían ser radicales.

“Es impresionante cuando el alzhéimer tarda tres décadas en atacar”, opinó Bu, presidente del Departamento de Neurociencias en la Clínica Mayo de Jacksonville, Florida, quien no estuvo involucrado en el estudio.